Información

¿Cómo experimentan diferentes espinas dendríticas una señalización de calcio correlacionada / acoplada?

¿Cómo experimentan diferentes espinas dendríticas una señalización de calcio correlacionada / acoplada?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

La siguiente cita de la discusión en un artículo de revisión de Higley y Sabatini:

Por último, varios estudios demuestran la capacidad de los transitorios de Ca dendrítico para anunciar una activación sináptica casi sincrónica y agrupada espacialmente. Sin embargo, la mayor parte de esta evidencia se ha adquirido en cortes de cerebro utilizando formas de activación sináptica que pueden no parecerse mucho a las condiciones in vivo. El cerebro intacto está inundado de patrones robustos y conductuales específicos del contexto de actividad neuronal sincrónica (Buzsaki y Draguhn, 2004; Llina y Steriade, 2006; Stevens y Zador, 1998).

Además, las neuronas in vivo están influenciadas tanto por conexiones sinápticas excitadoras como inhibidoras, así como por acciones dependientes del estado de una miríada de neuromoduladores.

Higley, M.J. y Sabatini, B.L., 2008. Señalización de calcio en dendritas y espinas: consideraciones prácticas y funcionales. Neuron, 59 (6), págs. 902-913.

me hizo reflexionar sobre las siguientes preguntas:

  1. ¿Cuál es la diferencia entre la señal de calcio en la columna y los "transitorios de Ca"?
  2. ¿Cómo las diferentes neuronas / espinas tienen una señal de calcio acoplada / correlacionada?

Con poco para continuar, sus preguntas son difíciles de responder específicamente, pero le daré la orientación general que pueda.

1) Las señales de calcio en las neuronas suelen ser breves. "Calcio transitorio" es sinónimo de "breve señal de calcio". Alguien podría contrastar entre los tipos de transitorios de calcio en términos de su fuente (calcio externo frente a reservas internas), ubicación (espinas frente a dendritas), etc., pero tendría que dar un ejemplo más específico para describir cualquier diferencia.

2) Las señales de calcio podrían estar correlacionadas en diferentes neuronas o en diferentes espinas de las mismas neuronas si ambas células / espinas obtienen entrada excitadora de la misma célula presináptica, o si la entrada excitadora proviene de diferentes células que se han correlacionado temporalmente. También podría obtener acoplamiento si toda la dendrita se despolariza, ya sea localmente o mediante un potencial de acción de retropropagación. Nuevamente, sin un ejemplo específico es difícil dar más información.

La revisión que cita:

Higley, M. J. y Sabatini, B. L. (2008). Señalización de calcio en dendritas y espinas: consideraciones prácticas y funcionales. Neuron, 59 (6), 902-913.

analiza tanto (1) como (2).


Perspectiva

Debe quedar claro a partir de esta revisión que realmente se sabe relativamente poco sobre el control del desarrollo y la plasticidad de las dendríticas. Para la mayoría de las preguntas, no tenemos respuesta o, en el mejor de los casos, algunas respuestas provisionales. Creemos que algunos de los problemas más importantes que deben abordarse son los siguientes. (1) Es razonablemente seguro que el árbol dendrítico de cualquier neurona dada está formado por factores extrínsecos (ya sean difusibles o mediados por contacto), programas genéticos intrínsecos, así como reguladores locales de elementos citoesqueléticos. Solo se conocen algunos de esos componentes moleculares. La identificación del resto de esas moléculas es un primer paso importante. El desafío es entonces saber cómo las funciones de esos diferentes conjuntos de moléculas están vinculadas entre sí para dar forma al árbol dendrítico, y si también contribuyen a los cambios dinámicos que subyacen a la plasticidad sináptica. (2) Una de las preguntas más intrigantes es cómo se especifica el campo dendrítico de cada neurona. Creemos que un buen lugar para comenzar es tratar de comprender la base molecular del mosaico, es decir, por qué las dendritas de neuronas del mismo tipo tienden a no superponerse, mientras que las dendritas de diferentes tipos de neuronas pueden superponerse ampliamente. (3) Es importante apreciar que las dendritas son extremadamente heterogéneas y tienen una estructura dinámica. Muchas dendritas tienen estructuras especializadas como espinas dendríticas. Además, los canales iónicos, los receptores y otras moléculas de señalización se distribuyen de manera desigual, formando un fino mosaico de microdominios en las dendritas. Será muy importante comprender cómo esas moléculas de señalización se sintetizan, transportan y se dirigen a varios microdominios dendríticos durante el desarrollo y como resultado de la experiencia. Finalmente, el desafío consiste en utilizar esta información para comprender la capacidad computacional de la dendrita. Con las nuevas técnicas desarrolladas en los últimos años (para una revisión, ver Scott y Luo 2001), los investigadores ahora pueden tener las herramientas a la altura de la tarea. La primera década del nuevo milenio promete ser un período interesante para el estudio de la dendrita.


Discusión

Aunque los transitorios de calcio dendríticos postsinápticos se han estudiado ampliamente en dendritas delgadas de neuronas del SNC (Schiller et al. 2000 Wei et al. 2001 Holthoff et al. 2004), la dinámica de los transitorios de voltaje en múltiples sitios que rodean el sitio de entrada no se ha explorado simultáneamente. Una razón puede ser que las dendritas basales y oblicuas son demasiado pequeñas para tolerar electrodos de vidrio a más de 140 & # x003bcm del cuerpo celular (Nevian et al. 2007). Además, las grabaciones patch-clamp de un solo sitio no son ideales para estudiar el aspecto espacial de la integración de señales dendríticas.

Nuestros datos de imágenes de voltaje y calcio de múltiples sitios revelaron tres zonas dendríticas distintas de interacciones de voltaje y calcio que ocurrieron simultáneamente en el árbol dendrítico basilar de una neurona piramidal que recibe una entrada glutamatérgica espacialmente restringida (Fig. 14). La primera zona está ubicada entre el sitio de entrada glutamatérgica y el soma (región dendrítica proximal). Cuando las despolarizaciones sostenidas van acompañadas de potenciales de acción (Fig.14A ), la señal de Ca 2+ proximal (Clase I) está mediada en gran parte por potenciales de acción de retropropagación (Figuras 2 y & # x200B y 3, 3, Figuras complementarias S2 y S3). Los transitorios de Ca 2+ inducidos por AP en dendritas basales se han informado anteriormente (Yuste et al. 1994 Schiller et al. 1995). La segunda zona está ubicada en el sitio de estimulación (en este ejemplo, en la región dendrítica media). Las señales locales de Ca 2+ en el sitio de entrada de glutamato se disocian temporalmente del potencial de meseta local (Fig. 14, Clase II). La duración de la meseta de Ca 2+ excede varias veces la duración del pico dendrítico local (Fig. Suplementaria S5). Dado que el potencial de meseta local y la despolarización somática sostenida (Fig. 14, Señal somática, s.d.) tienen duraciones idénticas, se puede afirmar que la meseta de calcio persiste después del colapso de la despolarización somática sostenida. El influjo prolongado de calcio está mediado por una pequeña despolarización (Fig.14A , post-meseta) que permanece después del colapso del potencial de la meseta dendrítica (Figs. 8 & # x02013 10). La tercera zona característica se encuentra dentro de las puntas distales de las ramas basales, distal al sitio de entrada sináptica. Las señales de calcio evocadas por glutamato allí (Clase III) están en unísono temporal estrecho con los potenciales de meseta dendrítica (Fig.4A y B , flechas) y relativamente independiente de los AP que se propagan hacia atrás (Fig.4mi , flecha).

A, el dibujo esquemático muestra una célula piramidal cortical con dos dendritas basales (L y R). Las terminales de los axones sinápticos excitadores están representadas por círculos abiertos. Una activación sincrónica de entradas sinápticas (círculos rellenos) agrupados en una dendrita basal (en este ejemplo dendrita basal L) libera glutamato y produce una despolarización somática sostenida coronada por potenciales de acción & # x02013 recuadro). Potencial de membrana local evocado sinápticamente (Vmetro) y los transitorios de calcio (Ca 2+) muestran un patrón espacio-temporal complejo en el árbol dendrítico basilar. En el punto de fuerte entrada sináptica (en nuestro modelo experimental es la región dendrítica media), el potencial de meseta local y el calcio transitorio local tienen duraciones muy diferentes (Clase II Vmetro& # x02013Ca 2+ interacción). Los transitorios de Ca 2+ aquí se correlacionan mejor con una pequeña despolarización post-meseta, que sigue inmediatamente al potencial de meseta dendrítica. Distalmente del sitio de entrada excitador, la señal de calcio sigue siendo fuerte, pero su duración coincide exactamente con la duración del potencial de meseta (Clase III Vmetro& # x02013Ca 2+ interacción). Proximalmente desde el sitio de entrada sináptica (hacia el soma), y en las dendritas no objetivo (dendrita basal R), la afluencia de Ca 2+ está mediada predominantemente por APs retropropagantes (Clase I Vmetro& # x02013Ca 2+ interacción). B, igual que en A excepto que la despolarización de la meseta somática estaba por debajo del umbral para el inicio del potencial de acción. Clase II y Clase III Vmetro& # x02013Ca 2+ interacciones son idénticas a las A. En ausencia de potenciales de acción somáticos, la región proximal de la dendrita objetivo experimenta señales de calcio insignificantes.

Vmetro-Ca 2+ disociación temporal en el sitio de entrada sináptica

Si bien los transitorios de calcio dendrítico inducidos por picos se han caracterizado bien en la literatura (Jaffe et al. 1992 Markram y # x00026 Sakmann, 1994 Hausser et al. 2000), la aparente discrepancia en el curso temporal entre Vmetro y las señales de Ca 2+ en el sitio de entrada excitadora no han recibido mucha atención. En el presente estudio, investigamos si una liberación interna de iones Ca 2+ podría explicar la persistencia de niveles altos de Ca 2+ intracelular después del colapso del potencial de meseta dendrítica (Fig.4B , ROI 4). Se sabe que las neuronas piramidales de la capa neocortical 5 exhiben una liberación de calcio de sus reservas internas de calcio y generan señales de calcio dendrítico que duran más que los potenciales sinápticos subyacentes en 1 so más (Nakamura et al. 1999). Este proceso produce una clara disociación temporal entre la señalización dendrítica de Ca 2+ (onda Ca 2+) y una señal eléctrica (potencial postsináptico) (Figuras 6 y & # x200B y7) 7) Sin embargo, existen algunas diferencias sustanciales entre tales Ca 2+ olas (Nakamura et al. 1999 Larkum et al. 2003 Hagenston et al. 2007) y las mesetas de Ca 2+ evocadas por glutamato que se describen aquí. En primer lugar, en las neuronas piramidales se produce una liberación significativa de las reservas de calcio en respuesta a una estimulación sináptica de alta intensidad (50 pulsos a 100 Hz). En los presentes experimentos, las neuronas se estimularon con un solo pulso de glutamato de 5 ms de duración. En segundo lugar, un hallazgo constante tanto en las células piramidales del hipocampo como en las neocorticales es que las ondas de Ca 2+ se propagan fácilmente dentro de la dendrita apical gruesa, pero no se observan fácilmente en las dendritas oblicuas más pequeñas, las dendritas basales (más allá de los 30 & # x003bcm del soma), o el penacho apical (Larkum et al. 2003). Con bocanadas de glutamato, observamos regularmente mesetas de calcio en dendritas basales a 90 & # x02013150 & # x003bcm del cuerpo celular. En tercer lugar, el pico de la onda de calcio liberado internamente suele retrasarse con respecto al inicio del potencial postsináptico en & # x0223c1000 ms (Nakamura et al. 1999 Larkum et al. 2003) (Figuras 6 y & # x200B y 7, 7, líneas verticales discontinuas). Tras la estimulación glutamatérgica, el pico de la meseta de Ca 2+ coincidió con el potencial de meseta postsináptica (Figs.4 y & # x200B y7B 7B Higos suplementarios S5 y S7). Estas diferencias, junto con los resultados experimentales obtenidos con moduladores de la liberación interna de calcio (Fig.5A ), sugieren que las reservas internas de Ca 2+ no contribuyeron significativamente a las señales de calcio evocadas por glutamato en las dendritas basilares.

Pequeñas despolarizaciones dendríticas post-meseta

En estudios anteriores (Milojkovic et al. 2004, 2005), y durante un largo período de tiempo durante este proyecto, tuvimos la impresión de que los potenciales de meseta dendrítica colapsan hasta el potencial de membrana en reposo. Este concepto impuso un obstáculo insuperable para comprender la discrepancia temporal de voltaje y calcio en el sitio de entrada glutamatérgica (Fig. 4). Todos los canales principales de paso de calcio (canales de Ca 2+ dependientes de voltaje, canales NMDAr y algunos canales AMPAr) tienen un potencial de equilibrio significativo y se ha demostrado que su apertura genera transitorios eléctricos dendríticos (Hestrin et al. 1990 Spruston et al. 1995 Johnston et al. 1996). Por lo tanto, era difícil concebir cómo los canales de membrana de paso de calcio permanecerían en el estado abierto (conductor) y pasarían iones de calcio al citosol dendrítico sin ningún impacto en los potenciales de membrana locales (Fig.4, ROI 4). Dado que los experimentos con antagonistas de la liberación de las reservas internas de calcio eliminaron esta ruta como factor contribuyente (Fig. 5), volvimos a centrar nuestra atención en el potencial de la membrana dendrítica. Usamos corriente hiperpolarizante o TTX para bloquear AP y promediar cuatro o más barridos para mejorar las señales ópticas dendríticas. Usando este enfoque, detectamos un & # x02018foot & # x02019 de pequeña amplitud y larga duración que sobresale del potencial de meseta dendrítica evocado por glutamato (Figuras 8 y & # x200B y9). 9). La relación temporal precisa entre esta despolarización post-meseta y la meseta de Ca 2+ (Fig.8), junto con experimentos que mostraron que solo las estimulaciones glutamatérgicas (pero no la inyección de corriente) podrían desencadenarla (Fig.9), indicó que la pequeña El potencial post-meseta fue el único impulsor del influjo retardado de Ca 2+. Los experimentos con antagonistas de NMDAr (Fig. 11) y antagonistas de VGCC (Fig. 12) mostraron que la despolarización posterior a la meseta está mediada en gran medida por la apertura de los canales del receptor de NMDA.

El cambio en el calcio libre intracelular (señal de calcio) fue desproporcionadamente mayor que el cambio correspondiente en el potencial de membrana (señal de voltaje), debido a (1) la gran relación superficie-volumen de la dendrita y (2) la concentración en reposo cercana a cero de iones Ca 2+ en el citosol dendrítico. Está bien establecido que unos pocos canales del receptor NMDA (NMDAr) involucrados en el paso de iones Ca 2+ a compartimentos dendríticos en miniatura (con & # x0223czero Ca 2+ para empezar) pueden causar cambios relativos dramáticos en el Ca 2+ libre local (Carter & # x00026 Sabatini, 2004 Nimchinsky et al. 2004 Sobczyk & # x00026 Svoboda, 2007). Al mismo tiempo, el potencial postsináptico (corriente) se disipa a través de la superficie y el eje longitudinal de toda la rama dendrítica, y puede disiparse aún más en las ramas hijas y el cuerpo celular. En el pico de un potencial postsináptico unitario, solo un NMDAr por espina dendrítica está abierto, en promedio (Nimchinsky et al. 2004). Un pequeño número de canales receptores NMDA abiertos no proporciona suficiente conductancia (corriente) para cargar eléctricamente la membrana dendrítica de manera adecuada. Sin embargo, estas despolarizaciones dendríticas locales en miniatura (Figs.8Ab y & # x200B y9C, 9C , flecha) inducen grandes cambios relativos en las concentraciones locales de Ca 2+ (Figs.8Licenciado en Letras y & # x200B y9A). 9A ). En apoyo de este punto de vista, experimentos recientes han demostrado que un bloqueo del NMDAr causa un cambio mínimo tanto en las corrientes postsinápticas como en los potenciales postsinápticos, mientras que simultáneamente tiene un efecto dramático en los transitorios dendríticos de Ca 2+ (Ngo-Anh et al. 2005).

VmetroAsociación & # x02013Ca 2+ en puntas distales de dendritas delgadas

Los transitorios de Ca 2+ evocados por glutamato en ramas apicales terminales delgadas de neuronas piramidales del hipocampo cultivadas normalmente aparecen a lo largo de una rama distal completa dentro de la resolución temporal de una ventana de adquisición de imágenes de 100 ms (Wei et al. 2001). Utilizando velocidades de adquisición 20 y 100 veces más rápidas (intervalo de muestreo de 5 ms y 1 ms) e imágenes de modo dual (Vmetro y Ca 2+), aquí caracterizamos el curso temporal del evento electrogénico que impulsa los transitorios de Ca 2+ en las puntas distales de las ramas basales receptoras de entrada (Fig.4A y B , ROI 1 y 2). Los transitorios electrogénicos distales tienen características temporales casi idénticas con potenciales de meseta dendrítica en el sitio de entrada de glutamato & # x02013 un inicio rápido, una fase de meseta que dura varios cientos de milisegundos y un colapso abrupto al final de la fase de meseta. Desde el sitio de entrada sináptica, los potenciales de meseta se propagan hacia la punta dendrítica distal (Figs suplementarias S7 y S8), causando un transitorio de calcio robusto a lo largo de toda la rama terminal (Figs 2 & # x02013 4). Estos datos sugieren que los potenciales de meseta dendrítica sirven para acoplar funcionalmente todos los contactos sinápticos que están distales a la zona de inicio de la meseta. Las implicaciones funcionales y los resultados potenciales de este acoplamiento se analizan al final de esta sección.

Despolarizaciones sostenidas sin AP (estados UP silenciosos, Fig.14B )

Los potenciales de acción no son necesarios para la participación de segmentos dendríticos que están distales al sitio de entrada sináptica. Por ejemplo, en algunas neuronas (norte = 4) la entrada excitadora fue supraumbral en la dendrita (generación del pico dendrítico) pero subumbral en el soma (falla al desencadenar AP). En estas neuronas (Fig. Suplementaria S3B), así como en aquellas células donde se bloqueó el inicio de AP somáticos con corriente hiperpolarizante (Fig.4A norte = 6) o mediante la aplicación de un baño de bloqueador de canales de sodio TTX (Fig. Suplementaria S7 norte = 7), los segmentos dendríticos distales recibían invariablemente fuertes oleadas de calcio en estricta relación temporal con los transitorios eléctricos locales (Clase III Vmetro& # x02013Ca 2+ Interacción, Fig.14B ). Estos resultados muestran que las ramas dendríticas basilares se involucran fácilmente en la integración sináptica local y la generación de potenciales regenerativos en ausencia de señales de salida axonales (AP). De acuerdo con este concepto, reciente en vivo Las grabaciones han revelado que & # x0223c90% de las neuronas piramidales corticales cambian a un estado ARRIBA sin desencadenar un solo potencial de acción (Kerr et al. 2005 Volgushev et al. 2006).

La teoría de las ramas dendríticas individuales que sirven como módulos computacionales independientes se introdujo por primera vez en modelos biofísicos (Segev & # x00026 Rall, 1998). Recientemente se ha propuesto que los contactos sinápticos están agrupados espacialmente (y temporalmente) en ramas dendríticas particulares. Es decir, en respuesta a la experiencia de la vida diaria, las aferencias sinápticas que tienen un contenido informativo similar tenderían a agregarse en una parte restringida del árbol dendrítico, presumiblemente en la misma rama dendrítica (Poirazi & # x00026 Mel, 2001). La agrupación de entradas sinápticas en el espacio (y el tiempo) mejora las posibilidades de alcanzar el umbral dendrítico para disparar una respuesta regenerativa (amplificada) y brinda la oportunidad de una cooperación más rápida y frecuente entre los contactos sinápticos involucrados en la misma tarea computacional. Este intrigante concepto, si es cierto, puede tener profundas implicaciones para el procesamiento de la información cortical. En lugar de miles de entradas sinápticas, la célula piramidal solo necesita un conjunto & # x02018correct & # x02019 de & # x0003c 50 contactos sinápticos activos (Gasparini et al. 2004) para desencadenar una respuesta dendrítica regenerativa (por ejemplo, potencial de meseta), que luego se propaga hacia el soma para cambiar el potencial de la membrana somática de un nivel (estado) ABAJO a ARRIBA.Además, un conjunto & # x02018correcto & # x02019 de contactos sinápticos excitadores llevaría sólo una pequeña fracción de las células corticales al estado activado (Cossart et al. 2003), lo que permite una gran cantidad de configuraciones corticales (estados dinámicos) que pueden surgir en respuesta a una gran cantidad de experiencias de vida (memoria). Independientemente de si este concepto (Cossart et al. 2003) o no lo haría (MacLean et al. 2005) reciben confirmación experimental en el futuro, los datos presentados aquí revelan el potencial de meseta dendrítica como el mecanismo biofísico responsable del acoplamiento estrecho de Ca 2+ de todos los contactos sinápticos a lo largo de toda la longitud de una rama dendrítica delgada individual en respuesta a una entrada excitadora supraumbral en su parte media.

Metaplasticidad postsináptica a corto plazo inducida por glutamato

Con base en mediciones electrofisiológicas, como la relación de pulso apareado potencial postsináptico o la frecuencia de eventos sinápticos espontáneos, numerosos estudios apuntan a un locus presináptico de plasticidad sináptica a corto plazo (Zucker & # x00026 Regehr, 2002 Zilberter et al. 2005). Nuestro diseño experimental, basado en la eyección iontoforética del neurotransmisor, eliminó eficazmente cualquier influencia que pudieran ejercer los mecanismos presinápticos sobre la respuesta neuronal. Usando este enfoque, demostramos que durante el transcurso del tiempo de una meseta de Ca 2+ evocada por glutamato (aproximadamente 1 & # x020132 s después del colapso de la despolarización de la meseta), la membrana dendrítica tiene una capacidad reducida para desencadenar un potencial de meseta regenerativo en respuesta a nuevos estímulos glutamatérgicos. Las tasas de activación y desactivación de la depresión dendrítica fueron relativamente rápidas, menos de 1 sy menos de 2 s, respectivamente, y por lo tanto pueden clasificarse como plasticidad a corto plazo. La depresión a corto plazo de la excitabilidad de la membrana mediada postsinápticamente dependiente de Ca2 + se ha descrito previamente en neuronas piramidales (Legendre et al. 1993 Mennerick y # x00026 Zorumski, 1996 Yasuda et al. 2003 Sobczyk & # x00026 Svoboda, 2007) y parece ser una parte integral de los mecanismos celulares que limitan la excitación neuronal en el SNC (Abbott et al. 1997 Turecek & # x00026 Trussell, 2000 Castro-Alamancos & # x00026 Oldford, 2002 Petersen, 2002 Boudreau & # x00026 Ferster, 2005). Desde la perspectiva de los estados UP corticales, se debe mencionar que las despolarizaciones de la meseta dendrítica regenerativa evocadas por glutamato, aquí estudiadas in vitro, son seguidos invariablemente por un período de relativa refractariedad (Fig.13D ). Curiosamente, este período de excitabilidad dendrítica deprimida inducido por glutamato (1 & # x020132 s) coincide con el intervalo de tiempo entre oscilaciones corticales lentas espontáneas (estados UP) registrados en vivo (Steriade et al. 1993 Cowan y # x00026 Wilson, 1994 Volgushev et al. 2006).

Si las despolarizaciones de meseta se relacionan con los estados UP, ¿cómo se relaciona la disminución de la sensibilidad a la entrada sináptica con los estudios que muestran amplitudes disminuidas de los EPSP evocados por bigotes durante los estados UP (Petersen et al. 2003 Sachdev et al. 2004)? En la superficie, parecería haber una coincidencia (particularmente porque es probable que gran parte de la entrada sináptica evocada por los bigotes a las neuronas piramidales corticales en S1 llegue a las dendritas basales), pero la disminución prolongada en la sensibilidad a la entrada sináptica basal después de las despolarizaciones de meseta presumiblemente también causa una disminución de las respuestas durante los siguientes estados ABAJO en vivo. Deben tenerse en cuenta dos detalles al comparar los datos actuales con los publicados anteriormente. en vivo análisis de las amplitudes de EPSP durante los estados ARRIBA y ABAJO (Petersen et al. 2003 Sachdev et al. 2004). En primer lugar, en el presente estudio no se analizó el efecto de la despolarización de meseta sobre los EPSP subumbrales. El potencial de prueba (G-1) siempre se estableció para alcanzar el umbral para el inicio del pico de meseta y, por lo tanto, el presente estudio analizó solo el inicio de potenciales evocados por glutamato regenerativos. En segundo lugar, nuestro resultado solo se aplica a un segmento estrecho de la membrana dendrítica, el sitio de estimulación del glutamato. Solo en este segmento, se reduce la capacidad de la membrana dendrítica para generar potenciales meseta regenerativos posteriores (Fig. 13, misma dendrita). En cualquier otro lugar del árbol dendrítico, más allá del sitio de estimulación del glutamato, los eventos glutamatérgicos regenerativos no se vieron afectados por despolarizaciones sostenidas (meseta) (Fig. 13, dendrita diferente).

Implicaciones funcionales

Nuestro hallazgo de que tres segmentos de la misma rama basilar (media, distal y proximal) experimentan tres patrones diferentes de voltaje y cambios de Ca 2+ durante el mismo episodio de estimulación glutamatérgica supraumbral del segmento medio (Fig.14) sugiere que la ubicación de la sinapsis puede regular la modulación dependiente de Ca 2+ de la eficacia sináptica. Por ubicación de la sinapsis no nos referimos a especificar la distancia desde el cuerpo celular (una vista tradicional), sino más bien la distancia desde el punto de entrada excitadora supraumbral. Los contactos sinápticos en el punto de excitación glutamatérgica supraumbral exhiben los transitorios de Ca 2+ mediados por NMDA más fuertes y más largos (mesetas de Ca 2+). Los contactos sinápticos distales a la región de la meseta exhiben transitorios de Ca 2+ más pequeños y cortos, pero aún sustanciales, mediados por la propagación de los potenciales de meseta. La hipótesis del Ca 2+ establece que la dirección de la plasticidad sináptica a largo plazo (potenciación o depresión LTP o LTD) se correlaciona con la magnitud de los transitorios de calcio dendríticos. En consecuencia, los contactos sinápticos dentro de la meseta de Ca 2+ están destinados a sufrir un aumento (LTP), mientras que los que están fuera de la meseta están destinados a sufrir una disminución a largo plazo de la fuerza sináptica (LTD). Si el patrón observado de cambios de voltaje y calcio proporciona las condiciones para la plasticidad bidireccional simultánea en células piramidales neocorticales, queda por abordar en experimentos futuros.


Métodos

Empleamos un modelo multiescala, multicompartimental, morfológicamente realista, basado en conductancia que explica la biofísica de la señalización eléctrica y la bioquímica del manejo del calcio y la señalización enzimática aguas abajo en una neurona del hipocampo. Los parámetros asociados con estos se derivaron de datos electrofisiológicos y bioquímicos de neuronas piramidales del hipocampo. El modelo biofísico para la señalización eléctrica y los modelos para los mecanismos de activación y desactivación del calcio, incluida la difusión, se adaptaron de la literatura anterior [25,26,38 & # x0201340]. La vía de señalización y los modelos bioquímicos para la señalización enzimática aguas abajo del calcio se adoptaron de [10,41 & # x0201352,97,136 & # x02013138].

Discretización espacial y propiedades pasivas

Un modelo 3D multicompartimental morfológicamente realista (Fig.1A ) se construyó a partir de una morfología de neurona piramidal CA1 reconstruida (n123) tomado de la base de datos Neuromorpho [139,140]. Los parámetros pasivos se establecieron de la siguiente manera: Cmetro = 1 & # x003bcF / cm 2 Rmetro y Ra para varios compartimentos a lo largo del tronco somatoapical eran funciones de la distancia radial del compartimento del soma, X [55]:


Discusión

La principal conclusión de este estudio es que las conductancias dendríticas activas desempeñan un papel fundamental en la regulación de la propagación espacio-temporal de microdominios asociados con quinasas inductoras de plasticidad. Demostramos esto empleando estimulación sináptica theta-burst en un modelo multicompartimental multiescala que estaba bioquímica y biofísicamente restringido por mediciones experimentales. Estudiamos el impacto de dos conductancias inactivantes con perfiles de localización predominantemente dendríticos, la KA restauradora y las conductancias regenerativas de CaT, y demostramos que modulan la propagación del microdominio a través de dos mecanismos distintos. Mientras que los canales de KA regularon la propagación de los microdominios pCaMKII alterando la respuesta de voltaje al estímulo de ráfaga theta, los canales de CaT regularon esta propagación modulando la entrada de calcio consecuente a TBS sin cambiar significativamente el voltaje de respuesta. Finalmente, evaluando las interacciones cruzadas de los canales KA, CaR y CaT (Fig 8) junto con sus interacciones con los parámetros estructurales, biofísicos y bioquímicos clave (Fig 3, Fig 5, Fig 7, Figs 9-15), demostramos la pesada interdependencia mutua de varios componentes del modelo en la regulación de microdominios de señalización. Nuestras conclusiones revelan un papel fundamental para las dendritas activas en la regulación de la propagación espacio-temporal de microdominios de señalización asociados con redes moleculares subcelulares. Dado el enfoque fisiológicamente restringido que hemos empleado en este estudio, nuestros resultados también son predicciones que podrían probarse experimentalmente midiendo pCaMKII [43] después de TBS o TBP (en diferentes ubicaciones a lo largo del árbol somatodendrítico) en presencia de agentes farmacológicos para bloquear diferentes canales. Finalmente, como varios tipos de células expresan canales iónicos activados por voltaje, y la fuerza y ​​la propagación de la señalización bioquímica son omnipresentes en su capacidad reguladora, nuestra conclusión de que los canales iónicos controlados por voltaje que están presentes en la membrana plasmática podrían regular la fuerza y ​​la propagación de la señalización bioquímica tiene implicaciones. que no se limitan solo a las neuronas. A continuación, discutimos las diversas implicaciones de nuestras conclusiones para la fisiología neuronal y la plasticidad, y aclaramos las posibles direcciones futuras.

La degeneración en la propagación del microdominio y sus implicaciones para la robustez de la transferencia de información en las vías de señalización

Nuestros resultados demuestran claramente que la propagación de la señalización es un proceso activo que no solo se rige por la morfología celular y los motivos topológicos y la cinética de unión asociados con la red de señalización [5,8,95-97], sino también por los tipos, la cinética y la localización. de canales iónicos en el árbol dendrítico. Esta amplificación activa (Fig. 6, Fig. 11, Fig. 15) o supresión (Fig. 4, Figs. 12-15) de señales bioquímicas y su propagación por conductancias de canales de iones dendríticos requieren un marcado replanteamiento de las complejidades asociadas con las redes de señalización subcelular. Específicamente, los números asociados con los subtipos de canales iónicos, sus subunidades auxiliares, sus perfiles de localización subcelular y su modulación local o global a través de sustancias neuromoduladoras o plasticidad dependiente de la actividad son asombrosamente combinatorios [9,13-15,23]. La capacidad reguladora adicional de la dinámica compleja de la señalización subcelular por esta compleja red de canales implica un aumento múltiple en la complejidad de la transducción de señales moleculares. Estos resultados también demuestran claramente varias combinaciones dispares de parámetros neuronales, asociados con la morfología, la densidad de la columna vertebral de fondo, los motivos de señalización, la cinética de unión, la difusión y las densidades de los canales iónicos, por ejemplo, podrían dar como resultado una propagación de señales similar en una red de señalización determinada, apuntando directamente a degeneración en la diseminación espacio-temporal de los componentes de señalización [98]. Junto con la literatura reciente sobre la degeneración en la fisiología a escala celular y la plasticidad en las neuronas del hipocampo [24,25,39,99-101], estos resultados apuntan a una degeneración significativa en la fisiología del hipocampo que abarca diferentes escalas.

¿Cuáles son las consecuencias de tales complejidades combinatorias y degeneración asociadas con las redes de señalización? Primero, un creciente cuerpo de literatura establecida que abarca varias escalas de biología ha vinculado la complejidad y la degeneración como requisitos para la robustez de los sistemas biológicos [69,98,102]. En este contexto, la degeneración asociada con la propagación de la señalización podría postularse como un mecanismo para lograr una transferencia y propagación de señalización robustas en presencia de factores de ruido externos e internos. Nuestra demostración de supresión activa o amplificación de la intensidad de la señalización y la propagación por canales específicos proporciona un mecanismo adicional mediante el cual el ruido podría suprimirse selectivamente a través de canales con propiedades cinéticas específicas y de dependencia del voltaje. En segundo lugar, los marcos teóricos a escala celular han defendido la codificación eficiente de la información entrante [103-105] a través de la localización y la plasticidad del canal iónico [14,28,55,106,107], que a escala molecular se ha reflejado en términos de maximizar la transferencia de información mediante hacer coincidir la dinámica de señalización con las estadísticas de la fuente de entrada [108-111]. Los resultados descritos aquí proporcionan una manera de unificar estos dos marcos teóricos aparentemente dispares (en dos escalas diferentes) al mostrar su convergencia hacia la regulación de la intensidad y la propagación de la señal. Los estudios futuros deben esforzarse por unificar de manera integral los sistemas [103-105], las versiones celular [14,28,55,106,107] y molecular [108-110] de la hipótesis de codificación eficiente, teniendo en cuenta las estadísticas de entrada y las propiedades de respuesta neuronal en todas las escalas. En tercer lugar, la capacidad de sintonización de la transferencia de información es un requisito fundamental en varias redes de señalización [112,113]. Con conductancias activas que modulan la fuerza de la señalización y la propagación, está claro que la señal específica que se transmite ahora dependería de las densidades del canal postsináptico (a lo largo de la ruta de propagación espacial) también, y no solo del estímulo de entrada y los motivos de señalización. , proporcionando así un mecanismo regulador adicional para sintonizar la especificidad y la propagación de la señalización.

Dependencia de la ubicación, plasticidad y neuromodulación de microdominios y su propagación

Dados los perfiles de expresión dependientes de la ubicación de los diferentes canales iónicos, la dependencia de la propagación de la señalización en las conductancias dendríticas activas podría traducirse directamente en la dependencia de la ubicación de la propagación de la señalización. Específicamente, la densidad de ALos canales de tipo K + son más altos en las dendritas distales, lo que implica una supresión significativa de la propagación de la señalización en las ubicaciones distales. Sin embargo, como diferentes conductancias de canales tienen perfiles de localización de canales muy diferentes y la fisiología neuronal es un resultado emergente de intrincadas y complejas interacciones espaciales y cinéticas entre estos diferentes canales [9,13-15,23,39,99,114], la propagación de la señalización descendente las moléculas también estarían determinadas por estas interacciones (Fig. 3, Fig. 5, Figs. 7-15). Además, como varios de estos canales tienen distribuciones no uniformes, nuestros resultados implican que la propagación de microdominios de señalización descendente podría no ser simétrica con respecto a la ubicación sináptica (el punto de origen del segundo mensajero). Tal escenario proporciona un mecanismo putativo para dirigir espacio-temporal la propagación y la especificidad de la señalización aguas abajo mediante la regulación de las propiedades del canal iónico y los perfiles de localización. Finalmente, dado que las ramas dendríticas oblicuas pueden tener diferentes fuerzas de rama como consecuencia de las diferencias en A-expresión del canal de tipo K + [22], nuestros resultados presentan una predicción comprobable de que la plasticidad dependiente de CaMKII podría extenderse a canales y receptores ubicados en distancias más grandes en ramas con menor A-expresión del canal de tipo K + (dendritas oblicuas con mayor fuerza de ramificación). En ramas donde el A-La densidad del canal de tipo K + es mayor, por otro lado, podría tener la plasticidad confinada a una región mucho más pequeña debido a la expansión restringida de los microdominios CaMKII. En este contexto, los análisis sistemáticos de la extensión de espacio-temporal influencia de diferentes grupos de canales iónicos en microdominios de señalización, y de la dependencia de tales campos de influencia sobre la distribución no homogénea de diferentes canales iónicos, la morfología del árbol dendrítico, la dirección de propagación de las señales de voltaje, la presencia de actividad sináptica de fondo y la ubicación específica del canal en el árbol dendrítico (mi.gramo., en el maletero vs. en los oblicuos más delgados) proporcionaría más información cuantitativa sobre el papel de las dendritas activas en la propagación de microdominios [114].

Nuestro estudio presenta la posibilidad de perfiles de expresión dependientes de la ubicación de los canales y su impacto en las señales de voltaje y calcio como posibles mecanismos para dirigir las moléculas de señalización aguas abajo. Sin embargo, los vínculos cuantitativos entre los registros de voltaje, los transitorios de calcio y la propagación espacio-temporal de los microdominios aguas abajo no deben generalizarse sin análisis específicos de los canales y los componentes de señalización expresados ​​en un sistema específico. En primer lugar, aunque los transitorios de voltaje proporcionan un desencadenante de la afluencia de calcio citosólico, no son la única fuente de calcio, y el ER y otros mecanismos operados por el almacén juegan un papel en la regulación de la afluencia de calcio [26,115-120]. En segundo lugar, los transitorios de calcio (tanto la amplitud como la dispersión) están regulados de manera crítica por varios factores (figuras 3-14) que incluyen la relación área de superficie a volumen, densidades de la columna en árboles dendríticos específicos, densidades de canales, receptores, varias bombas, transportadores y concentraciones de tampón [26,77,79,81,87,92,121]. Por lo tanto, factores como la alteración de la relación superficie-volumen y la distribución no homogénea de cualquiera de estos componentes afectarían críticamente la amplitud y propagación del calcio, y alterarían los transitorios de calcio y la señalización aguas abajo. independiente de cambios en los transitorios de voltaje [100]. En tercer lugar, la propagación de la señalización de las especies moleculares aguas abajo no es una función simple de los transitorios de voltaje y calcio, sino que también depende de manera crítica de varios factores, incluida la relación área de superficie a volumen del compartimento, densidades de la columna vertebral de fondo, afinidades de unión, difusión. y localización subcelular de los diferentes componentes de señalización, la topología de la cascada de señalización y la presencia de reguladores negativos aguas arriba [2, 4, 8, 11]. Por último, todos estos componentes, los que gobiernan los transitorios de voltaje y calcio y los que gobiernan la señalización aguas abajo, interactúan críticamente entre sí a través de varias rutas (Figura 3, Figura 5, Figuras 7-15), lo que implica una compleja interacción paramétrica y paisaje creado por la presencia de componentes dendríticos activos en la regulación de microdominios de señalización.

Sobre la base de estas observaciones, también postulamos que las dendritas activas constituyen un mecanismo putativo para regular la plasticidad agrupada, un fenómeno en el que las sinapsis espacialmente adyacentes experimentan plasticidad concurrente, en ramas dendríticas [122-127]. Bajo tal postulado, la plasticidad dependiente de la actividad [13-15,19,20,22] y / o la neuromodulación dependiente del estado [65,72,128,129] de las conductancias dendríticas activas podrían controlar el grado de compartimentación de la plasticidad sináptica dependiente de la experiencia en dendritas, regulando así el grado de agrupación de entradas sinápticas funcionales [123,124,126,127]. Por tanto, las conductancias dendríticas activas, especialmente las reconstituyentes, son muy críticas para limitar la propagación espacio-temporal de la plasticidad, asignando así una rama dendrítica como unidad funcional fundamental de integración de señales biofísicas y bioquímicas [122-127].Finalmente, tal regulación de la propagación de la señalización por dendritas activas, junto con una plasticidad y modulación bien establecidas en estas conductancias dendríticas [13-15,19,20,22,65,72,128,129] implica que la transmisión de señalización en cualquier molécula de señalización en una rama dendrítica es dinámico y dependiente del estado, y que sería inapropiado asignar una imagen estática para un sistema dinámico tan complejo. Esta propagación dinámica en los microdominios de señalización debe evaluarse teniendo en cuenta las propiedades morfológicas de la estructura, la topología de la red, la cinética de unión y difusión de cada componente de señalización, las conductancias dendríticas activas y sus propiedades, los diferentes sustratos de las enzimas inductoras de plasticidad, el localización de todos estos componentes y, lo que es más importante, modulación y / o plasticidad dependientes del estado de comportamiento y de la actividad en cada uno de estos componentes.

Limitaciones de los análisis y direcciones futuras

Al acomodar la significativa complejidad computacional asociada con un sistema de reacción-difusión con estrictos requisitos de discretización espacial en un modelo morfológicamente realista, restringimos nuestra atención en este estudio a solo unos pocos tipos de canales que se expresan en las dendritas del hipocampo. Aunque nuestros análisis brindan evidencia convincente de un papel crítico de los canales iónicos dendríticos en la regulación de la propagación de la señalización, los estudios futuros deberían caracterizar sistemáticamente el impacto de estos tipos de canales, incluido el HCN, el potasio activado por calcio y los canales de potasio rectificadores hacia adentro, en diferentes vías de señalización. Otra limitación de nuestros análisis es la ausencia de receptores metabotrópicos y liberación de calcio inducida por calcio (CICR) y los mecanismos asociados con la activación de estos receptores metabotrópicos. Específicamente, se establece que el CICR y otros mecanismos relacionados con el almacenamiento interactúan significativamente con los canales iónicos de la membrana plasmática para producir un panorama complejo para la propagación pasiva y activa del calcio dentro del citosol [26,115-120]. Estos mecanismos CICR están críticamente ligados a la activación de receptores metabotrópicos específicos, y se ha demostrado que están involucrados en ciertas formas de plasticidad a través de cascadas de señalización específicas [130,131]. Los estudios futuros deberían incorporar estos mecanismos relacionados con el RE, los receptores metabotrópicos y las complejas interacciones entre los canales iónicos dendríticos y los mecanismos del RE [26,132] para derivar más rutas para la regulación dendrítica activa de los microdominios de señalización a través de tales interacciones.

Aunque nuestra elección de la vía de señalización estuvo motivada por su relevancia fisiológica para la inducción y propagación de la plasticidad, y por el requisito de reducir la complejidad computacional, la vía está significativamente simplificada desde el punto de vista de las complejidades conocidas en los motivos y vías de señalización [4,95-97 ]. Dada la posibilidad de que diferentes canales iónicos y sus interacciones espaciales y cinéticas [39,99,114] puedan interactuar diferencialmente con diferentes motivos de redes bioquímicas en diferentes estructuras morfológicas [7,8], los estudios futuros deberían evaluar dichas interacciones multiescala hacia la robustez al ruido interno / externo. , aumentos en la capacidad de transmisión y almacenamiento de información, codificación eficiente de señales aferentes y hacia la sintonización de la especificidad de la señalización y la propagación [14,28,39,55,69,98,99,102-114]. Desde un punto de vista genérico, la conclusión básica de nuestros análisis sobre el papel crítico de los canales iónicos activados por voltaje y sus interacciones estructurales / funcionales con los diferentes componentes de señalización en la regulación de microdominios de señalización es extensible a otras estructuras neuronales que expresan dendritas activas, e incluso a otras tipos de células que expresan canales iónicos activados por voltaje. Sin embargo, dadas las dependencias críticas de estas conclusiones en los canales específicos y sus distribuciones, en las morfologías celulares y en la topología de la cascada de señalización, los estudios futuros deberían construir modelos multiescala específicos de células que amplíen los análisis presentados aquí. Finalmente, nuestro modelo de reacción-difusión es un sistema determinista que combinó el modelado compartimental con ecuaciones diferenciales parciales (de concentraciones continuas de especies de señalización) para evaluar la propagación de microdominios. Aunque tales modelos deterministas continuos han proporcionado información significativa sobre la transducción de señales biológicas, un enfoque más realista del problema sería emplear un sistema discreto estocástico (que involucre un número de moléculas de especies de señalización) que imitaría las interacciones estocásticas de moléculas individuales dentro de sistemas biológicos. [4,5,11,133-135].


Fronteras en neuroanatomía

Las afiliaciones del editor y los revisores son las últimas proporcionadas en sus perfiles de investigación de Loop y pueden no reflejar su situación en el momento de la revisión.


  • Descargar Articulo
    • Descargar PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Suplementario
      Material
    • EndNote
    • Administrador de referencias
    • Archivo de texto simple
    • BibTex


    COMPARTIR EN

    Artículo de HIPÓTESIS Y TEORÍA

    • 1 Instituto Interdisciplinario de Neurociencias, Universidad de Burdeos, Burdeos, Francia
    • 2 CNRS UMR 5297, Burdeos, Francia

    Las neuronas reciben constantemente grandes cantidades de información en forma de información sináptica de las células circundantes. La mayor parte de la información se produce en miles de espinas dendríticas, que median la transmisión sináptica excitadora en el cerebro y está integrada por los compartimentos dendrítico y somático de la neurona postsináptica. El papel funcional de las espinas dendríticas en la formación de señales bioquímicas y eléctricas transmitidas a través de las sinapsis se ha estudiado intensamente durante mucho tiempo. Sin embargo, quedan muchas preguntas básicas sin respuesta, en particular con respecto al impacto de su morfología a nanoescala en las señales eléctricas. Aquí, revisamos nuestra comprensión actual de la estructura y la relación de función de las espinas dendríticas, centrándonos en la controversia de la compartimentación eléctrica y el papel potencial de los cambios estructurales de la columna en la plasticidad sináptica.


    1. Introducción

    El recableado de redes neuronales biológicas a través de la plasticidad estructural es un mecanismo fundamental para el aprendizaje continuo (Bremner, 2017). En comparación con los cambios solo en la fuerza sináptica, los cambios en la red estructural aumentan drásticamente la capacidad de memoria y la flexibilidad (Chklovskii et al., 2004 Holtmaat y Svoboda, 2009). La mayoría de las sinapsis excitadoras en la neocorteza se forman entre los botones axonales en pasantes y las espinas dendríticas (Bourne y Harris, 2008). Las espinas dendríticas son muy activas y sus poblaciones de dendritas son especialmente dinámicas durante la actividad y el aprendizaje (Yasumatsu et al., 2008).

    Las bien conocidas reglas de aprendizaje, como el aprendizaje de Hebbian y la plasticidad dependiente del tiempo de picos (STDP), se basan en la actividad presináptica y postsináptica. Las propiedades sinápticas también pueden cambiar espontáneamente (es decir, independientemente de la actividad), lo que refuerza la visión de las conexiones neuronales de la & # x0201C sinapsis dinámica & # x0201D (Choquet y Triller, 2013). Además de los cambios espontáneos en la fuerza sináptica, también hay evidencia de modificaciones estructurales en las dendritas independientes de la actividad (Cohen-Cory, 2002). Filopodia, protuberancias dendríticas transitorias en forma de aguja, son especialmente abundantes en el cerebro neonatal (Dailey y Smith, 1996 Ziv y Smith, 1996 Fiala et al., 1998 Jontes y Smith, 2000 Hering y Sheng, 2001 Matus, 2005 Zuo et al. , 2005). Estas protuberancias son estructuras largas, móviles y extremadamente activas que pueden formarse y retraerse en minutos. Su morfología es diferente de las espinas estables en forma de hongo (Figura 1) y pueden carecer de receptores AMPA, que son importantes para la transmisión sináptica (Matsuzaki et al., 2001). En vivo los estudios muestran que los filopodios pueden evolucionar a espinas estables, pero solo un pequeño porcentaje de ellos lo hace (Zuo et al., 2005). Su naturaleza transitoria y motilidad protrusiva sugieren que los filopodios proporcionan un mecanismo de sinaptogénesis alternativo, que es especialmente prominente en el cerebro en desarrollo. Anteriormente, postulamos que las protuberancias transitorias de tipo filopodia ofrecen un mecanismo de plasticidad rápido (Ozcan, 2017). Junto con el crecimiento más lento de la columna, impulsado por la actividad, esto puede ser una solución para el dilema plasticidad-estabilidad (Mermillod et al., 2013).

    Figura 1. Dos protuberancias dendríticas diferentes en contacto con axones cercanos. A la izquierda hay un filopodio móvil, que está explorando un compañero axonal para formar una sinapsis. A la derecha, se ilustra una columna vertebral en forma de hongo, que hizo un contacto sináptico con un axón.

    En este trabajo, nos centraremos en la dinámica de las poblaciones de espinas dendríticas y desarrollaremos un modelo matemático basado en algunos de los conceptos de ecología de poblaciones más conocidos. El modelo cubrirá la dinámica tanto a corto como a largo plazo. Por & # x0201Cshort, & # x0201D nos referimos a los cambios de densidad de la columna dendrítica local que ocurren en horas o días, típicamente en respuesta a una experiencia sensorial o tarea de aprendizaje. Por otro lado, los cambios globales en la densidad de la columna vertebral que ocurren en años se conocen como & # x0201Clong-term, & # x0201D, que define la trayectoria de por vida de la conectividad sináptica.

    La dinámica de las espinas dendríticas ha sido estudiada previamente por Yasumatsu et al. (2008) y se ha propuesto un modelo matemático. En su estudio, los autores han modelado el volumen columna-cabeza como una función del tiempo en lugar de la densidad de las espinas en una rama dendrítica. Los resultados experimentales mostraron que el volumen de las espinas individuales fluctúa estocásticamente incluso en ausencia de actividad. Esta observación los llevó a adoptar la ecuación de Langevin (de Grooth, 1999), que es la ecuación fundamental para el movimiento browniano. Como resultado, su modelo puede predecir las fluctuaciones del volumen columna-cabeza en función del tiempo y potencialmente estimar la esperanza de vida promedio de una columna dado su volumen. Sin embargo, este enfoque no proporciona directamente un modelo para la densidad de la columna (es decir, el número de espinas por rama dendrítica) y es inherentemente estocástico, ya que el volumen total de la columna fluctúa, lo que incluye el crecimiento y la eliminación de la columna.

    Algunos otros enfoques computacionales (Verzi et al., 2005 Crook et al., 2007) para la dinámica de la columna se basan en la ecuación de cable adimensional estándar (Henry et al., 2008), que se utiliza para modelar el cambio de potencial de membrana en un pasivo. dendrita. Estos modelos incluyen ecuaciones adicionales para representar cambios dependientes de la actividad en la densidad de la columna. En Crook et al, los autores combinan su modelo con uno para la reestructuración del tallo de la columna mediada por calcio. Estos tipos de enfoques se centran en la química local (por ejemplo, la concentración local de calcio) y las características estructurales de las espinas. Además, son más adecuados para estudiar la dinámica a corto plazo (1 & # x020135,000 ms) en lugar de la trayectoria de por vida de los números de columna.

    Butz y van Ooyen han propuesto una regla más general para los cambios en la población de la columna y el recableado cortical (Butz et al., 2009 Butz y van Ooyen, 2013). La idea principal es la necesidad de las neuronas de homeostasis en la actividad eléctrica, que puede guiar la reorganización cortical. Usando un modelo computacional, los autores demostraron que esta simple regla puede dar lugar a una reorganización estructural y funcional de redes neuronales similar a las observaciones experimentales de daño cerebral.

    Contrariamente a los enfoques anteriores, en este trabajo ignoraremos las fluctuaciones estocásticas del volumen de la columna y nos centraremos en el número de espinas en una rama dendrítica impulsada por el crecimiento de nueva columna y la eliminación de la columna. Además, presentaremos un modelo determinista, que se puede utilizar para predecir la trayectoria de la densidad de la columna vertebral durante un tiempo prolongado (potencialmente la vida útil). La homeostasis es una fuerza crucial en la configuración de la población en muchas especies, por lo tanto, la regla propuesta por Butz y van Ooyen se puede incorporar potencialmente en nuestro modelo.


    Introducción

    Las células granulares de la circunvolución dentada forman la primera etapa del circuito trisináptico dentro de la formación del hipocampo (Lisman, 1999). Disparan potenciales de acción (AP) de una manera muy específica que depende de paradigmas de comportamiento, como la exploración espacial y el reconocimiento de objetos durante una tarea retrasada que no coincide con la muestra (Jung y McNaughton, 1993 Wiebe y Stäubli, 1999). Se cree que la actividad escasa y específica del entorno de las células granulares es importante para la separación precisa de diferentes patrones de entrada entorrinal (Chawla et al., 2005 Leutgeb et al., 2007). Aunque la integración dendrítica de las entradas sinápticas excitadoras e inhibidoras es un paso elemental importante en este proceso (Treves y Rolls, 1992 Lisman, 1999), nuestro conocimiento sobre el procesamiento de señales dendríticas en las células granulares es solo rudimentario.

    La integración dendrítica y la propagación de potenciales sinápticos está determinada por varios factores, incluida la estructura morfológica del árbol dendrítico y las propiedades de la membrana pasiva, como la resistencia específica de la membrana (Rmetro), la capacitancia específica de la membrana (Cmetro), y la resistividad intracelular (RI) (Rall et al., 1992 Gulledge et al., 2005). Las propiedades de los cables dendríticos se estudiaron extensamente en células piramidales neocorticales y del hipocampo combinando registros de pinza de parche de células completas con reconstrucciones morfológicas tridimensionales (3D) del árbol dendrítico (Major et al., 1994 Stuart y Spruston, 1998 Trevelyan y Jack, 2002 Golding et al., 2005). Además, se utilizaron grabaciones simultáneas con dos electrodos de pinza de parche de soma y dendritas para limitar directamente la resistividad intracelular. RI en células piramidales corticales (Stuart y Spruston, 1998 Golding et al., 2005).

    Sobre la base de estos datos, se desarrollaron modelos compartimentales detallados, que permitieron un análisis computacional realista del procesamiento de señales dendríticas. Debido a las diferencias en la morfología neuronal y las propiedades de la membrana, los estudios revelaron diferencias sustanciales en la atenuación del voltaje en estado estable desde el soma hacia las ramas dendríticas distales, que fue relativamente baja para las células piramidales CA3 (≤20%) (Major et al., 1994) y mucho más grande en CA1 y células piramidales neocorticales (hasta 90%) (Stuart y Spruston, 1998 Golding et al., 2005). Sorprendentemente, la atenuación de los potenciales sinápticos de las dendritas hacia el soma fue pronunciada en todas estas células principales con una reducción de hasta 300 veces la amplitud de la EPSP en las neuronas piramidales CA1 (Golding et al., 2005). Esto muestra que la estructura electrotónica de las neuronas tiene un gran impacto en la comunicación sináptica.

    De manera similar, se desarrollaron modelos de cable compartimental de células granulares del hipocampo combinando registros de microelectrodos intracelulares con tinción de peroxidasa de rábano picante (Turner y Schwartzkroin, 1983 Turner, 1984a). Sin embargo, los registros de microelectrodos tienen graves limitaciones técnicas e introducen artefactos de derivación especialmente pronunciados en los tipos de células pequeñas (Durand, 1984 Spruston y Johnston, 1992). Por lo tanto, sería necesario un modelo compartimental basado en grabaciones patch-clamp para un análisis computacional realista del procesamiento de señales dendríticas en células granulares.

    Aquí combinamos grabaciones duales de parche-pinza en el soma o grabaciones somáticas y dendríticas simultáneas para estudiar la propagación intracelular de señales de voltaje transitorio en células granulares del hipocampo de ratón adulto. Después del llenado con biocitina, las células se reconstruyeron tridimensionalmente usando microscopía de dos fotones y deconvolución espacial. De este modo obtuvimos modelos detallados de cables compartimentados para el análisis computacional del procesamiento de señales dendríticas. Este análisis reveló diferencias importantes entre el gránulo del hipocampo y las células piramidales, enfatizando que la estructura de las formas de las neuronas funciona.


    ¿Los cambios en la morfología de la columna tienen relevancia conductual?

    Procesos de aprendizaje y memoria

    Las espinas dendríticas reciben contactos sinápticos que pueden alterarse a raíz de nuevas experiencias y son necesarios en los procesos de aprendizaje y memoria. Las hipótesis generales con respecto al papel de las espinas dendríticas en el aprendizaje y la memoria han cambiado con el tiempo, comenzando con la noción de que la densidad de la columna se correlaciona con el aprendizaje, y eventualmente cambiando a la idea de que los cambios morfológicos dentro de la propia columna son más importantes para el aprendizaje nuevo y la formación de la memoria. que el número total de espinas o la densidad (van der Zee 2015). Algunos han postulado que las espinas con diámetros y / o longitudes pequeños son inestables, se eliminan fácilmente y son responsables de la adquisición de memoria, mientras que las espinas con diámetros de cabeza más grandes son más estables y necesarias para la formación de la memoria a largo plazo (Kasai et al. 2003, 2010). De acuerdo con esta noción, se ha postulado que estas espinas con diámetros de cabeza grandes surgen de la maduración de espinas más delgadas con aparatos de cabeza pequeños o ausentes (Bourne y Harris 2007).

    Sin embargo, no existe un acuerdo universal sobre la función de las espinas dendríticas y su morfología con respecto al aprendizaje y la memoria, particularmente cuando se informan resultados discordantes en estudios que han utilizado sistemas modelo similares de aprendizaje y memoria. Por ejemplo, se han observado aumentos en la densidad de la columna dendrítica en las dendritas apicales y basilares de las neuronas del hipocampo después del acondicionamiento de trazas de parpadeo (Leuner et al. 2003), mientras que otros no han podido observar tales cambios en las dendritas apicales de las neuronas del hipocampo (Geinisman et al. 2000), aunque este último estudio informó aumentos en el área total de PSD. Un estudio posterior de Geinisman y sus colegas encontró que el condicionamiento de trazas inducía aumentos en la formación de botones multisinapsis (MSB), en los que dos o más elementos postsinápticos están asociados con un solo elemento presináptico (Geinisman et al. 2001). Estos ejemplos ilustran que informes discordantes sobre los efectos del aprendizaje en la dinámica de la columna, incluso aquellos que utilizan paradigmas de aprendizaje similares, pueden ser un reflejo de diferentes enfoques experimentales (tinción de Golgi frente a ultraestructura de la columna a través de microscopía electrónica), diferentes dominios dendríticos analizados (apical frente a apical y dendritas basilares), o incluso diferentes medidas dependientes (densidad de la columna vs. área de PSD y número de MSB). A la luz de este ejemplo, está claro por qué es difícil llegar a un consenso sobre las relaciones de causa y efecto entre la dinámica de la columna y el aprendizaje y la memoria.

    Afortunadamente, estudios más recientes que utilizan en vivo Las imágenes de la columna han aumentado nuestra comprensión de esta compleja relación. En uno de esos estudios, Yang et al. (2009) utilizaron ratones que expresaban EYFP para examinar la dinámica de la columna en la corteza motora primaria después de una tarea de aprendizaje motora (varilla giratoria), o en la corteza del barril después de una experiencia sensorial (enriquecimiento ambiental). Inducido por la experiencia de novo La formación de la columna se observó dentro de los 2 días posteriores al desempeño de la tarea, y un pequeño porcentaje de estas espinas recién formadas persistió durante meses, mientras que otras espinas fueron eliminadas por la exposición posterior a experiencias novedosas. Curiosamente, en este estudio, los experimentos de control demostraron que la espinogénesis no era el resultado de una actividad motora no específica o una experiencia sensorial. Estos hallazgos sugieren fuertemente que las experiencias sensoriales resultan en alteraciones sinápticas duraderas que subyacen a las memorias sensoriales o motoras persistentes.Sin embargo, dado que la dinámica de la columna no se manipuló directamente en este estudio, es difícil determinar con precisión si la espinogénesis y su persistencia fueron inducidas por factores ambientales o fueron el resultado de un comportamiento específico.

    Un estudio más reciente (Hayashi-Takagi et al. 2015) utilizaron manipulaciones experimentales directas de la dinámica de la columna para examinar su papel en los procesos de aprendizaje y memoria. En este estudio, los autores desarrollaron una forma fotoactivable de la GTPase Rac1, que en condiciones de activación prolongada da como resultado la contracción de la columna. La expresión de esta forma fotoactivable de Rac1 (PaRac1) se dirigió a sinapsis activadas recientemente (AS-PaRac1) mediante el uso del promotor del gen temprano inmediato dependiente de la actividad Arc / Arg3.1. Usando esta tecnología, los autores demostraron que el aprendizaje motor en una tarea de varilla giratoria resultó en de novo espinogénesis y agrandamiento de las espinas existentes en la corteza motora primaria. Tras la fotoactivación de AS-PaRac1, que resultó en la contracción de las espinas previamente potenciadas (estimadas en ∼410 000 espinas localizadas en ∼4700 neuronas), los autores pudieron interrumpir ('borrar') el aprendizaje en la tarea de la varilla giratoria durante un tiempo crítico período en el experimento. Estos hallazgos altamente novedosos sugieren que no solo las espinas dendríticas se potencian con las experiencias de aprendizaje, sino que su interrupción puede afectar negativamente la capacidad de aprendizaje motor. Por lo tanto, los cambios en las espinas dendríticas no solo pueden resultar de las experiencias de aprendizaje, sino que también pueden regular el resultado del comportamiento que es indicativo de aprendizaje.

    Durante el desarrollo temprano de la vida, cuando se puede decir que la plasticidad neuronal está en su apogeo, se cree que las espinas dendríticas y los contactos sinápticos se forman o podan a través de mecanismos que dependen de una interacción entre la entrada ambiental basada en el aprendizaje y la salida del comportamiento. Los patrones de actividad neuronal relacionados con el aprendizaje inducen LTP y conducen a la estabilización y localización de las espinas (De Roo et al. 2008a, b). En animales muy jóvenes (ratas del día 15 postnatal), un momento de inmensa sinaptogénesis, se ha demostrado que la LTP inducida por estimulación de ráfaga theta (TBS) activa las sinapsis existentes y conduce a la formación de nuevas espinas, lo que ilustra la robusta plasticidad de las redes neuronales durante desarrollo (Watson et al. 2016). Curiosamente, el crecimiento y la poda sináptica del hipocampo durante el período postnatal temprano en la vida induce la remodelación de las redes neuronales que está regulada por la actividad. En un estudio reciente, se evaluó el impacto de las moléculas de adhesión sináptica en la maduración sináptica y la supervivencia en ratones de 7 a 9 semanas de edad (Krzisch et al. 2016). En este estudio, se demostró que la sobreexpresión de la molécula de adhesión sináptica SynCAM1 aumentó la maduración de las espinas dendríticas en el hipocampo, mientras que la sobreexpresión de otra molécula de adhesión, Neuroligin-1B, aumentó la densidad de la columna en el hipocampo. Por el contrario, la sobreexpresión de Neuroligin-2A aumentó la densidad de la columna y la inervación GABAérgica, lo que resultó en niveles significativamente más altos de supervivencia neuronal. Además, los ratones que sobreexpresan Neuroligin-2A específicamente en nuevas neuronas, mostraron un rendimiento de aprendizaje espacial deficiente en el laberinto de agua de Morris. Aunque los niveles más altos de supervivencia de la columna parecen estar relacionados con un rendimiento deficiente en esta tarea en particular, lo que sugiere que la densidad de la columna en general puede no ser el sustrato neurobiológico más importante para mejorar la capacidad cognitiva, debe tenerse en cuenta que el papel de cada molécula de adhesión fue evaluado por sobreexpresión celular autónoma que puede haber dado lugar a otros mecanismos compensatorios y / o organización neuronal que resultaron en una alteración del rendimiento cognitivo. Independientemente, estos resultados muestran un vínculo entre la maduración sináptica, el aumento de la supervivencia neuronal durante un período de altos niveles de reorganización sináptica y los procesos de aprendizaje.

    El condicionamiento del miedo es una forma de aprendizaje asociativo en el que los sujetos expuestos a un estímulo aversivo asocian un estímulo neutro con respuestas de defensa, después de lo cual este estímulo neutro se convierte así en un estímulo condicionado que provoca una respuesta condicionada (Blair et al. 2001). En la literatura preclínica, se han estudiado en detalle los mecanismos neurobiológicos del condicionamiento del miedo. Se ha demostrado que se producen alteraciones en la morfología de la columna en la amígdala después del condicionamiento del miedo, de modo que la profilina, una proteína reguladora de la polimerización de actina, impregna las espinas dendríticas que luego experimentan un aumento de densidad postsináptico (Lamprecht et al. 2006). Curiosamente, un estudio encontró que el reclutamiento de receptores AMPA permeables al calcio (que carecen de GluA2) era específico de las espinas tipo hongo en las neuronas CA1 del hipocampo después del condicionamiento del miedo (Matsuo et al. 2008). Específicamente, los ratones transgénicos mostraron un mayor reclutamiento de GFP-GluA1 en espinas con diámetros de cabeza grandes 24 h después del acondicionamiento del miedo, que luego se invirtió 72 h después del acondicionamiento. Esta inversión puede indicar el reemplazo de las subunidades del receptor AMPA por otras como GluA2, que son más estables e impermeables al calcio. Aquí, los cambios dinámicos en la morfología de la columna parecen tener relevancia funcional y ocurren como resultado de un mecanismo de aprendizaje. También se han encontrado alteraciones en la morfología de la columna en la amígdala lateral (LA) en un paradigma de condicionamiento del miedo (Radley et al. 2006a), ya que los estímulos condicionados e incondicionados activan las neuronas dentro de esta región, y el daño a la LA inhibe la adquisición del condicionamiento del miedo (Quirk et al. 1997 Romanski et al. 1993 Schafe et al. 2001). Específicamente, el condicionamiento del miedo aumentó la densidad de la columna medido a través de la inmunorreactividad de espinofilina en las cabezas de la columna (Radley et al. 2006a). Estos estudios sugieren que los procesos de aprendizaje y memoria inducen alteraciones en la morfología de la columna, específicamente con respecto a los cambios subyacentes a la adquisición de asociaciones pavlovianas.

    En otro estudio, Ryan et al. (2015) encontraron que tanto la activación optogenética de la corteza entorrinal como el condicionamiento del miedo contextual aumentaban las densidades de la columna dendrítica en las supuestas células de "engrama" en la circunvolución dentada, que codifican recuerdos dependientes del contexto. Los aumentos en la densidad de la columna fueron paralelos a los aumentos en la capacitancia de la membrana y fueron abolidos por la administración de anisomicina, lo que indica la necesidad de de novo síntesis de proteínas para que ocurra este fenómeno. Estos hallazgos fueron de los primeros en identificar la plasticidad de la columna vertebral estructural en células de engrama de memoria definidas de manera optogenética y conductual, y que la plasticidad estructural en estas poblaciones celulares específicas era necesaria para que ocurriera la memoria. Estos hallazgos apoyan la noción de que el condicionamiento contextual impulsa cambios en la columna vertebral en poblaciones celulares específicas, en lugar de ser inducidos por el comportamiento en sí.

    Finalmente, existe una gran cantidad de evidencia de que la dinámica de la columna vertebral desadaptativa puede contribuir y / o ser el resultado de los procesos de enfermedades cerebrales. En el caso de la enfermedad de Alzheimer (EA), la evidencia sugiere que la pérdida de las espinas dendríticas es uno de los primeros cambios estructurales que se producen en las neuronas de los pacientes con EA. Esta pérdida de la columna dendrítica se correlaciona directamente con la pérdida de la función sináptica y es probable que sea el resultado de la acumulación de β-amiloide, hiperfosforilación de tau, excitotoxicidad, neuroinflamación, disfunción de los reguladores citoesqueléticos intracelulares o una combinación de estos factores (Dorostkar et al. 2015 Fiala et al. 2002 Knobloch y Mansuy 2008). La mayoría de los esfuerzos de investigación para ralentizar el progreso de la EA se han centrado en el aclaramiento de amiloide, la neuroprotección y el retraso del deterioro cognitivo. Sin embargo, nueva evidencia sugiere que promover la sinaptogénesis y / o la espinogénesis, quizás a través de mecanismos epigenéticos, puede ser de beneficio potencial. Esto se demostró recientemente en modelos de ratón si AD, donde se encontró que los inhibidores de histona desacetilasa promueven la sinaptogénesis, el brote dendrítico y la recuperación de recuerdos a largo plazo, especialmente cuando se combina el enriquecimiento ambiental (Fischer et al. 2007). Por lo tanto, los factores intrínsecos y extrínsecos que afectan la dinámica de la columna pueden proporcionar vías más efectivas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad.

    Adiccion

    Exposición a drogas de abuso como nicotina (Brown y Kolb 2001), cocaína y anfetaminas (Robinson y Kolb 1999a), alcohol (Carpenter-Hyland y Chandler 2006 Spiga et al. 2014a, 2014b), cannabis (Spiga et al. 2010) y los opiáceos (Robinson y Kolb 1999b) pueden alterar la morfología de la columna dendrítica (como la densidad o el tamaño de la columna) en varias regiones del cerebro, incluida la corteza prefrontal (PFC) y NA (Russo et al. 2010). Como ejemplo específico, la exposición a la cocaína conduce a cambios diferenciales en la dinámica de la columna NA cuando se mide proximal o distalmente desde el soma celular, lo que ilustra que la morfología de la columna varía según la ubicación en la dendrita (Dumitriu et al. 2012). En muchos de estos estudios, los animales recibieron inyecciones administradas por el experimentador de diversas drogas de abuso, y la estructura de la columna dendrítica se caracterizó después de un período de abstinencia, lo que indica alteraciones inducidas por drogas en la morfología constitutiva de la columna. Sin embargo, además de la exposición proporcionada por el experimentador, se ha demostrado que las espinas dendríticas son importantes en los comportamientos motivados por las drogas de abuso. El desarrollo de la adicción y la vulnerabilidad a las recaídas implica procesos complejos de aprendizaje y memoria, así como asociaciones con constelaciones de estímulos ambientales que se convierten en señales poderosas para iniciar conductas de deseo y recaída (Beckmann et al. 2011 Gipson et al. 2014 Marchant et al. 2015). La adicción es un trastorno complejo y progresivo que involucra procesos de aprendizaje y memoria (Hyman et al. 2006 Nestler 2001). Los estudios en animales han establecido desde hace mucho tiempo que los estímulos ambientales previamente neutros emparejados de manera constante y contigua con las drogas de abuso comienzan a adquirir un significado asociativo importante. Estas señales mejoran la autoadministración de drogas, lo que ilustra la dependencia de las señales del uso de drogas (Caggiula et al. 2001 Schenk y Partridge 2001). Una vez que estos estímulos se convierten en estímulos condicionados o discriminativos que predicen la presentación del fármaco, producen consistentemente la búsqueda del fármaco en modelos animales de recaída inducida por señales (Bossert et al. 2013 Crombag et al. 2008 Ver 2002 Shaham et al. 2003) y también puede provocar cambios estructurales en las espinas dendríticas dentro del núcleo accumbens (NA). Específicamente, la exposición a un contexto ambiental emparejado con anfetaminas provocó un aumento en la densidad y frecuencia de la columna en las células activadas (c-fos positivas) en el NA en comparación con los controles no emparejados (Singer et al. 2016 ).

    Curiosamente, la exposición a diferentes clases de fármacos puede inducir cambios diferenciales en la morfología de la columna (Dumitriu et al. 2012 Gipson et al. 2013a, 2014 Shen et al. 2011), sin embargo, también se producen patrones de cambio superpuestos (Mulholland et al. 2016 Scofield et al. 2016). Los cambios en la columna inducidos por fármacos también son muy dinámicos y se rigen por la entrada glutamatérgica y dopaminérgica de las aferencias del circuito mesocorticolímbico (Shen et al. 2014 Yagishita et al. 2014). Por ejemplo, Shen y colegas (Shen et al. 2009) demostraron que la exposición pasiva aguda a la cocaína aumenta la densidad de la columna NA acompañada de aumentos en la transmisión excitadora, así como los niveles de proteínas involucradas en la regulación de la actina, el catabolismo de proteínas y la transmisión glutamatérgica en el orden de minutos a horas. Estos cambios parecen volver a los niveles anteriores a la droga aproximadamente en aproximadamente 24 h después de la exposición a la cocaína. Sin embargo, en animales con antecedentes de exposición repetida a la cocaína, tales cambios en los niveles de proteína siguen un curso temporal diferente y producen cambios bidireccionales en los diámetros de la cabeza de la columna, con cabezas de la columna agrandadas seguidas de reducciones en los diámetros de la cabeza de la columna (Shen et al. 2009). Estos hallazgos sugieren un grado considerable de metaplasticidad de la dinámica de la columna dendrítica en el NA que depende de la historia previa de exposición al fármaco. Si bien tales cambios inducidos por fármacos en la dinámica de NA se pueden atribuir en gran medida a alteraciones en la transmisión glutamatérgica excitadora, estudios optogenéticos recientes han revelado que la dopamina liberada sinápticamente también contribuye a la dinámica de la columna NA (específicamente, el agrandamiento de la columna), aunque solo dentro de una estrecha ventana de tiempo que sigue cambios inducidos por glutamato (Yagishita et al. 2014 ).

    Estos resultados destacan importantes mecanismos subyacentes a la dinámica de la columna, específicamente el papel de la inervación dopaminérgica de NA MSN. Estudios más antiguos revelaron que el agotamiento de la dopamina a través de las lesiones de 6-hidroxidopamina del NAcore o la cáscara inducía cambios estructurales específicos de la región, como la reducción de la longitud dendrítica y la densidad de la columna, y el aumento de las tortuosidades dendríticas (Meredith et al., 1995). Hallazgos más recientes indican que las subpoblaciones de NA MSN, específicamente las que expresan los receptores de dopamina D1 o D2, se alteran diferencialmente durante la búsqueda de cocaína (Heinsbroek et al. 2014). Por lo tanto, los cambios consiguientes en las espinas NA después de la exposición a drogas de abuso probablemente involucren una interacción compleja y dependiente del tiempo entre la transmisión glutamatérgica y dopaminérgica. En un nivel anatómico, las espinas dendríticas individuales de NA MSN a menudo reciben entradas convergentes, con las aferentes glutamatérgicas formando principalmente contactos sinápticos en las cabezas de la columna y las entradas dopaminérgicas formando sinapsis en los cuellos de la columna (Sesack et al. 2003). Actualmente no está claro qué alteraciones en esta arquitectura sináptica convergente ocurren en diferentes clases de drogas de abuso, historial de drogas y fases del ciclo de adicción, y posteriormente influyen en los comportamientos relacionados con la adicción.

    La dinámica de la columna dendrítica también puede verse influenciada por cambios en la transmisión de la dopamina y glutamatérgica que persisten en la abstinencia, como la transmisión hiperglutamatérgica durante la abstinencia de alcohol (Holmes et al. 2013) e hipoactividad de la transmisión glutamatérgica y dopaminérgica después de la exposición crónica a la cocaína (Baker et al. 2003 Diana 2011 Weiss et al. 1992). A su vez, la transmisión glutamatérgica y dopaminérgica en la NA se desregula durante el restablecimiento de la conducta de búsqueda de cocaína (McFarland et al. 2003 Neisewander et al. 1996). Estas fluctuaciones dependientes de fármacos en la señalización de dopamina y glutamato probablemente inducen numerosos cambios transitorios o duraderos en la dinámica de la columna NA.

    Con respecto a otras drogas de abuso como el alcohol, los análisis proteómicos han revelado que los cambios en las proteínas asociadas a PSD están asociados con cambios inducidos por el alcohol en la morfología sináptica dentro de la NA (Uys et al. 2016). Este estudio encontró que la exposición y la abstinencia del etanol intermitente crónico (CIE) indujo un aumento en la densidad de la columna NA, el diámetro del eje dendrítico y el diámetro de la cabeza de la columna. Adicionalmente, este estudio encontró alteraciones significativas en la expresión de multitud de proteínas de andamiaje, glicoproteínas, quinasas, neuropéptidos, entre muchas otras dentro de la NA posterior a CIE. Si bien se produjeron alteraciones en la dinámica de la columna después de la exposición al etanol, no está claro si estos cambios son importantes o relevantes para el comportamiento motivado relacionado con el etanol.

    Varios investigadores han postulado que los cambios en la columna inducidos por las drogas crean un entorno neurobiológico que es más plástico en comparación con las condiciones sin tratamiento previo a las drogas, y puede llevar a una motivación aberrante para buscar la droga (Mulholland y Chandler 2007 Nyberg 2014 Spiga et al. 2014a joven et al. 2014, 2016). Si bien la mayoría de los estudios que apoyan esta teoría han examinado los cambios en la dinámica de la columna en los circuitos mesocorticolímbicos, una elocuente serie de estudios de Young y sus colegas han ampliado recientemente esto para incluir la amígdala, un regulador clave de los componentes emocionales y asociativos de la adicción. Utilizando procedimientos de acondicionamiento del lugar, se demostró que la metanfetamina aumentaba la plasticidad de las espinas en la amígdala y que la inhibición de la polimerización de la actina con latrunculina A en esta región (que inhibe la despolimerización de la actina y, por lo tanto, promueve la estabilidad de la columna) interrumpió la recuperación de sustancias contextuales asociadas a la metanfetamina. recuerdos (joven et al. 2014). Estos efectos parecían ser específicos de la metanfetamina, ya que no se observaron después del acondicionamiento contextual con solución salina, alimentos o descargas en el pie. La capacidad de la estabilización de la columna vertebral para inhibir la memoria contextual asociada a la metanfetamina también fue independiente de la fuerza del entrenamiento contextual, y se observó después de la reinstalación inducida por el contexto en un paradigma operante. Desafortunadamente, debido a su expresión ubicua en numerosos tipos de células en todo el cerebro y el cuerpo, la inhibición de la polimerización de actina con latrunculina A puede no modular selectivamente las espinas dendríticas. per se. Para abordar este problema, Young y sus colegas también demostraron que las infusiones intraamígdalas de Blebbistatin, un inhibidor del promotor de polimerización de actina enriquecido sinápticamente, la miosina IIB no muscular, produce efectos inhibidores similares en los recuerdos contextuales inducidos por la metanfetamina (Young et al. 2014, 2016). Finalmente, joven et al. mostró que la administración sistémica de Blebbistatin interrumpió selectivamente el almacenamiento de metanfetamina, pero no los recuerdos contextuales asociados al miedo, y también invirtió la capacidad de los recuerdos asociados a la metanfetamina para aumentar la densidad de la columna en la amígdala (Young et al. 2016). Por lo tanto, la orientación específica de la dinámica de la actina sináptica puede representar un enfoque novedoso para tratar los recuerdos patológicos asociados con el abuso de drogas.

    Dentro de las espinas dendríticas, las proteínas de la superficie celular, como los receptores AMPA y NMDA, se insertan o internalizan con regularidad (Kopec y Malinow 2006). Después de períodos prolongados de abstinencia de la autoadministración de cocaína, el ansia de cocaína puede "incubar", y esto se ha asociado con un aumento de los receptores AMPA permeables al calcio (que carecen de GluA2) (Conrad et al. 2008). Tras la extinción de la autoadministración de cocaína, se han encontrado aumentos iniciales en el diámetro de la cabeza de la columna en el NA (Gipson et al. 2013a Shen et al. 2009), apoyando la noción de que la cocaína hace que existan espinas NA en un estado relativamente potenciado para aumentar el área de superficie para la inserción de proteínas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la abstinencia de la autoadministración de heroína da como resultado un estado similar al LTD de las neuronas centrales de NA, en el que las espinas muestran reducciones en el diámetro de la cabeza en comparación con las de los animales no tratados previamente con drogas (Shen et al. 2011). Además, después de la autoadministración de heroína, hay una regulación positiva de los receptores NMDA que tiene relevancia funcional en el comportamiento de búsqueda de heroína (Shen et al. 2011). Curiosamente, ha surgido recientemente una hipótesis de que el cerebro regresa a condiciones de desarrollo más parecidas a las inmaduras después de la exposición crónica a drogas de abuso (Dong y Nestler 2014). En esta hipótesis de "rejuvenecimiento neuronal", la exposición a drogas de abuso conduce a alteraciones en la fisiología cerebral que son comparables a las condiciones del desarrollo a nivel molecular, celular y de circuitos.Al hacerlo, las drogas de abuso abren una ventana de plasticidad que no se encuentra en el cerebro adulto, que puede ser la base de los comportamientos habituales y patológicos de búsqueda de drogas. Esta noción está respaldada por el aumento asociado de los receptores AMPA permeables al calcio en el NA, así como la expresión de la subunidad GluN2B de los receptores NMDA y las sinapsis silenciosas después de la abstinencia de diferentes drogas de abuso (Conrad et al. 2008 Dong 2016 Gipson et al. 2013b Lee y Dong 2011 Shen et al. 2011). Curiosamente, las sinapsis silenciosas, que carecen de receptores AMPA y, por lo tanto, no pueden eliminar el bloqueo de magnesio de los receptores NMDA, existen tanto durante el desarrollo como después de la exposición a la cocaína. Aunque la relevancia conductual de estas sinapsis silenciosas en los procesos de adicción aún no está completamente caracterizada, se han asociado con la incubación del ansia de cocaína (Lee et al. 2013). Además, recientemente se descubrió que volver a silenciar estas sinapsis mediante la eliminación optogenética de los receptores AMPA permeables al calcio, lo que permite el enriquecimiento ambiental (anteriormente se descubrió que EE tiene efectos beneficiosos contra la recaída (Thiel et al. 2009)) para conducir a la inserción de receptores AMPA impermeables al calcio que inhiben comportamientos de recaída (Ma et al. 2016 ).

    Además de los cambios iniciales en las espinas dendríticas después de la exposición al fármaco y los períodos de abstinencia, el comportamiento de búsqueda de fármacos se ha asociado con una morfología alterada de la espina dendrítica (Gipson et al. 2013a, 2013b Shen et al. 2014 Stefanik et al. 2016). Específicamente, los estímulos condicionados asociados con la autoadministración de drogas de abuso como la cocaína y la nicotina pueden provocar un comportamiento motivado para buscar la droga. Estos estímulos también se asocian con aumentos rápidos y transitorios en los diámetros de la cabeza de la columna vertebral de las neuronas espinosas medianas del núcleo de NA (MSN). En el modelo de restablecimiento de la recaída del fármaco, la exposición a las señales asociadas al fármaco se asoció con el crecimiento rápido y transitorio de las espinas dendríticas (dentro de los 15 min), sin alteraciones en la densidad de las espinas dendríticas durante este período de tiempo. Es importante destacar que estos cambios en las espinas (así como las alteraciones en la proporción de AMPA a las corrientes excitatorias postsinápticas mediadas por el receptor de NMDA, un correlato funcional de la plasticidad sináptica) se correlacionaron positivamente con la magnitud de la búsqueda de fármacos restablecida por señales (Gipson et al. 2013a). Se descubrió que estos cambios rápidos y transitorios en la dinámica de la columna son específicos del comportamiento de búsqueda de drogas más que del comportamiento motivado por la comida. Sin embargo, dado que se ha encontrado cierta superposición entre los sustratos neurobiológicos de la obesidad y el abuso de drogas (Brown et al. 2015 Kenny 2011a, 2011b), por lo tanto, es posible que en un modelo de obesidad inducida por la dieta, la plasticidad sináptica pueda ocurrir durante un comportamiento de búsqueda de alimentos similar al inducido por las drogas de abuso. También es posible que en los animales sin tratamiento previo, el comportamiento de búsqueda de alimento (particularmente en animales con restricción de alimentos) induzca una plasticidad rápida y transitoria en una escala de tiempo mucho más corta, por lo que no se detecte en el punto de tiempo de 15 minutos evaluado para los cambios inducidos por el fármaco. En el sistema expuesto a drogas, el rápido y transitorio aumento en el diámetro de la cabeza de la columna dendrítica que se encuentra después de 15 minutos de búsqueda de cocaína inducida por señales ocurrió específicamente en MSN que expresan dopamina D1 (pero no D2) (Heinsbroek et al. 2014). Estos resultados ilustran la especificidad del tipo celular de la dinámica de la columna asociada a la reinstalación. Sin embargo, todavía no está claro si las drogas de abuso conducen a estos cambios que luego impactan en el comportamiento, o si el comportamiento en sí mismo (búsqueda de drogas) impulsa estos cambios.

    Estrés, depresión y envejecimiento

    La exposición aguda o repetida a factores estresantes como la restricción o la derrota social puede remodelar la morfología de la columna dendrítica en múltiples regiones del cerebro. Aunque es probable que diferentes tipos de factores estresantes afecten la dinámica de la columna dendrítica de diferentes maneras, el modelado preclínico del estrés ha evolucionado en un intento de capturar el criterio, el constructo y la validez traslacional de la exposición al estrés humano. La exposición al estrés puede afectar a numerosos sistemas neurobiológicos, todos los cuales pueden variar según una serie de factores: el tipo y la duración de la exposición al estrés (Capriles y Cancela 1999), la etapa de desarrollo del organismo (Biala et al. 2011 Romeo y McEwen 2006 Romeo et al. 2006), factores genéticos y epigenéticos (McEwen et al. 2012, 2016 Pillai et al. 2012), sexo y hormonas (McLaughlin et al. 2005, 2009 Weinstock 2011), niveles de ansiedad (Adamec et al. 2012 McEwen et al. 2012), entre otros (Leuner y Shors 2013). Debido a que el estrés es un fenómeno complejo e involucra tanto estímulos externos como respuestas fisiológicas internas a ellos, los modelos experimentales de estrés son muy variados. Los modelos de uso común incluyen sujeción (Esparza et al. 2012 Platt y Stone 1982), footshock (Long y Fanselow 2012), o estrés por derrota social (Covington et al. 2005) entre otros como el estrés crónico variable o impredecible (Lopes et al. 2016). Aunque la validez traslacional de estos modelos sigue siendo un tema importante, por lo general están destinados a modelar aspectos de ansiedad, trastorno de estrés postraumático (TEPT) y / o depresión. Curiosamente, se ha postulado que el estrés de restricción agudo induce algunas alteraciones neurobiológicas y de comportamiento similares a las inducidas por trastornos de estrés como el TEPT en humanos. Específicamente, un estudio encontró un aumento de la densidad de la columna dendrítica del núcleo de NA 3 semanas después de una sesión de 2 h de tensión de sujeción en ratas (García-Keller et al. 2016). Esta exposición al estrés agudo también aumentó la adquisición de la autoadministración de cocaína, lo que sugiere una vulnerabilidad inducida por el estrés a los comportamientos relacionados con la adicción. Se ha demostrado que el estrés y la cocaína alteran diferencialmente la morfología de la columna específica del tipo celular cuando se miden con microscopía de barrido láser de dos fotones (Khibnik et al. 2016). Específicamente, los animales que recibieron inyecciones repetidas de cocaína mostraron una disminución de la fuerza sináptica en las espinas localizadas en los MSN que expresan D1 y un aumento de las respuestas sinápticas en los MSN que expresan D2. En contraste, sin embargo, este estudio reveló que los animales expuestos a estrés por derrota social crónica, mostraron una mayor fuerza sináptica en la expresión D1 y una fuerza sináptica reducida en las MSN que expresan D2. Estos resultados opuestos ilustran la importancia no solo de la duración de la exposición al estrés, sino también de la especificidad del tipo celular en los efectos de la exposición al estrés en la dinámica de la columna.

    Si bien los mecanismos que subyacen al impacto del estrés agudo o crónico en la dinámica de la columna son actualmente un tema de intenso estudio, se han logrado algunos avances importantes. Como se señaló anteriormente, sigue siendo un problema en el campo de la adicción determinar si los cambios en la columna ocurren antes de los comportamientos inducidos por las drogas, lo que lleva a una mayor vulnerabilidad a las recaídas, o si estos cambios ocurren como resultado de un comportamiento motivado. Un problema importante para resolver esta pregunta es que separar la dinámica de la columna vertebral del comportamiento es difícil en el contexto de la adicción como un trastorno bioconductual complejo que involucra componentes de aprendizaje, así como mecanismos de circuitos, farmacológicos y neurobiológicos de múltiples niveles que conducen a la búsqueda e ingesta de drogas. . En la literatura sobre el estrés, sin embargo, las alteraciones en la dinámica de la columna se han estudiado independientemente de la exposición real al estrés mediante la administración pasiva de corticosterona, el esteroide de estrés predominante liberado en roedores después de la exposición a un factor estresante. La administración pasiva de corticosterona en sí misma puede inducir la remodelación de la columna dendrítica en el hipocampo al afectar la expresión de la proteína citoesquelética (Cereseto et al. 2006). Además, se ha demostrado que la exposición repetida a la corticosterona durante el transcurso de 3 semanas indujo la remodelación de las espinas dendríticas en la corteza prefrontal medial (mPFC) (Anderson et al. 2016 Gourley et al. 2013 Radley et al. 2008). Específicamente, los animales expuestos crónicamente a la corticosterona mostraron una disminución en el volumen de la columna que persistió durante 3 semanas después de la interrupción del tratamiento (aunque estos efectos dependían de la región del cerebro, ver Gourley et al. 2013). Estos resultados demuestran que la remodelación de la columna es el resultado de una respuesta biológica asociada con el estrés (niveles elevados de corticosterona) que puede separarse de la exposición al estrés en sí. Sin embargo, hasta ahora ha sido difícil examinar los cambios relacionados con la adicción en la dinámica de la columna de forma aislada de los componentes de comportamiento, aprendizaje y memoria, y / o ambientales del proceso de adicción. Los resultados revisados ​​anteriormente sugieren que algunos aspectos de la remodelación dendrítica inducida por el estrés pueden simularse mediante la exposición crónica y constante a la corticosterona. Esto tiene implicaciones para determinar no solo los mecanismos subyacentes a algunos aspectos de las alteraciones inducidas por el estrés en la dinámica de la columna, sino también si la remodelación de la columna es suficiente y / o necesaria para que ocurra antes o después de una respuesta conductual al estrés. Aunque este es un avance importante en nuestra comprensión de la influencia de las hormonas relacionadas con el estrés en la dinámica de la columna, no está claro si tales alteraciones de la columna en realidad imitan a las que ocurren en respuesta a un factor estresante real, y si tales enfoques tienen validez traslacional para examinar la sustratos neurobiológicos de los trastornos por estrés como el TEPT. Como se señaló anteriormente, el estrés es complejo y conduce a diversas respuestas biológicas. Por lo tanto, imitar la respuesta biológica de corticosterona elevada en roedores puede revelar solo algunos de los procesos que ocurren en respuesta a una experiencia de estrés más compleja.

    Algunos modelos preclínicos de estrés (por ejemplo, restricción crónica, derrota social) se han utilizado para modelar varios aspectos de la depresión (Qiao et al. 2016 Shimamoto et al. 2011). Se ha encontrado atrofia dendrítica tanto en el PFC como en el hipocampo después de un estrés crónico por inmovilización (Conrad 2006 Conrad et al. 1999 Magarinos y McEwen 1995 McEwen et al. 1997 Radley et al. 2006b Stewart et al. 2005), acompañado de reducciones en la densidad de la columna dendrítica (revisado en Duman y Duman 2015 Licznerski y Duman 2013). Estos hallazgos son similares a los de los exámenes post mortem de tejido cerebral de sujetos humanos deprimidos, donde se ha observado reducción de la densidad de la columna, número total de sinapsis en las espinas dendríticas, así como niveles reducidos de proteína sináptica en el PFC dorsolateral y el hipocampo, y se han observado cambios opuestos. en la amígdala (Kang et al. 2012 Licznerski y Duman 2013). Por lo tanto, se ha propuesto que la remodelación de la columna y las sinapsis es un enfoque novedoso para el tratamiento de los trastornos depresivos (Duman y Duman 2015 Licznerski y Duman 2013). Otras regiones del cerebro donde se ha demostrado que la morfología de la columna vertebral se ve afectada por el estrés crónico es la NA, donde se han observado aumentos en la densidad de espinas más cortas con PSD más pequeños, paralelamente con aumentos en las sinapsis glutamatérgicas funcionales (Christoffel et al. 2011). Sin embargo, no está claro si existen alteraciones similares en el NA de sujetos humanos deprimidos.

    La pérdida de la columna vertebral también se asocia con el envejecimiento cerebral, y existe alguna evidencia de superposición entre los mecanismos de pérdida de la columna vertebral en enfermedades neurodegenerativas como la EA y las inducidas por el estrés crónico, es decir, un papel fundamental para las proteínas tau (Lopes et al. 2016 Sotiropoulos y Sousa 2016). Por lo tanto, los modelos de estrés crónico pueden tener validez cruzada para otros modelos de enfermedades neurodegenerativas con deterioro cognitivo significativo. Los cambios en la morfología de la columna dendrítica son paralelos al deterioro cognitivo relacionado con la edad (Morrison y Hof 1997), ya que las vías neurales vulnerables en el envejecimiento están compuestas por PFC glutamatérgico y neuronas piramidales espinosas del hipocampo (Dumitriu et al. 2010 Morrison y Baxter 2012 von Bohlen und Halbach et al. 2006). De acuerdo con estos hallazgos, las ratas hembras envejecidas muestran una disminución en la memoria de reconocimiento de objetos, así como en la densidad de la columna vertebral PFC (Wallace et al. 2007). La formación de nuevas espinas dendríticas ocurre en grupos alrededor de sinapsis activadas (De Roo et al. 2008b) tanto en cultivo celular como en vivo siguiendo el aprendizaje motor (Fu et al. 2012). Dado que los grupos de espinas dendríticas que son importantes para fomentar la fuerza sináptica parecen verse afectados por el declive relacionado con la edad, es importante señalar que un estudio reciente encontró que la administración de riluzol, un activador de la captación de glutamato que promueve el receptor NMDA sináptico sobre el extrasináptico, rescató estos racimos (Pereira et al. 2014). Los animales tratados con riluzol también mostraron una correlación positiva entre el comportamiento relacionado con la memoria y la densidad de las espinas en las dendritas apicales en la región CA1 del hipocampo, lo que sugiere que rescatar la densidad de las espinas dendríticas en esta área es importante para mejorar los procesos de memoria.


    Ver el vídeo: Práctica de Laboratorio Universidad Francisco de Paula Santander Seccional Ocaña (Junio 2022).